在人们的普遍认知中，吸烟与肺癌的关联犹如紧密咬合的齿轮，吸烟是导致肺癌的重要危险因素这一观念深入人心。然而，鲜为人知的是，吸烟同样是胰腺癌的“隐形推手”，但科学家对于吸烟引发胰腺癌背后的分子机制，却如同在黑暗中摸索，知之甚少。近日，美国密西根大学Timothy L. Frankel领衔的研究团队在国际著名期刊《Cancer Discovery》上发表了一项重要研究成果，如同一束强光，照亮了这一未知领域。

吸烟与胰腺癌：并非基因突变的“锅”

一直以来，吸烟导致肺癌的一个重要机制是增加肺部促癌突变的频率。但研究发现，吸烟在胰腺癌的发生发展中，似乎并未走上这条“基因突变”的老路。研究团队分别用香烟烟雾提取物或对照溶剂处理模式小鼠，发现香烟烟雾提取物显著增加了肿瘤的重量和体积，还激活了芳香烃受体及下游信号通路。在胰腺导管腺癌中，芳香烃受体通常呈现上调状态，且其表达水平升高与总体生存率降低相关。这表明，吸烟促进胰腺癌很可能与基因突变无关。

二噁英：香烟中的“罪魁祸首”

香烟烟雾成分复杂，包含超过9500种成分，其中80种属于致癌化合物。在众多成分中，二噁英，尤其是2,3,7,8 – 四氯二苯并 – 对 – 二噁英（TCDD）成为了研究重点。因为此前研究发现TCDD是芳香烃受体的配体。给胰腺癌小鼠模型注射TCDD后，肿瘤重量和体积增加，且这一现象与芳香烃受体激活显著增强相关，低至1μg/kg的TCDD剂量即可观察到肿瘤生长增强，同时芳香烃受体激活还与转移负荷增加相关。

免疫系统：TCDD促癌的关键“战场”

基于免疫缺陷的胰腺癌小鼠模型，研究团队有了惊人发现：虽然TCDD可以激活芳香烃受体，但对肿瘤生长没有影响。这说明，TCDD发挥促胰腺癌作用依赖于免疫系统，而非直接作用于癌细胞。后续机制研究揭示，香烟提取物和TCDD都能激活CD4阳性T细胞的芳香烃受体。一方面，促使CD4阳性T细胞往能产生IL22的细胞表型极化，这种表型与癌细胞中STAT3信号通路的激活相关，而STAT3的激活对胰腺癌的发生和发展至关重要；另一方面，导致肿瘤中调节性T细胞增加，其表现出更强的TGF – β转录水平，免疫抑制能力更强，同时总T细胞和CD8阳性T细胞数量减少。

人体验证：机制真实存在

研究团队分析人类组织样本发现，吸烟者在痰液和胰腺中表现出增强的芳香烃受体激活，在胰腺癌肿瘤微环境中观察到调节性T细胞积累增加，且吸烟者的胰腺肿瘤中调节性T细胞浸润增加依赖于吸烟暴露程度，与吸烟包年数呈正相关。这表明，上述在小鼠实验中发现的机制可能同样存在于人体内。

美国密西根大学Timothy L. Frankel团队的这项研究，清晰地揭示了香烟烟雾中的芳香烃受体配体，通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞分化，营造免疫抑制微环境，削弱CD8阳性T细胞的抗癌能力，进而促进胰腺癌发生发展的过程。这一发现为我们深入了解吸烟与胰腺癌的关系提供了关键线索，也为胰腺癌的预防和治疗指明了新的方向。