自闭症谱系障碍（ASD）作为一种复杂的神经发育疾病，其核心症状——社交功能障碍，一直是医学领域亟待攻克的难题。长期以来，众多科研人员致力于探寻有效的治疗方法，却始终未能取得突破性进展。近日，中国人民解放军第四军医大学的研究团队在《细胞·代谢》杂志上发表的最新研究成果，为自闭症的治疗带来了新的曙光。

自闭症社交障碍的细胞内机制探索

研究认为，大脑中社交相关脑区的突触缺陷是导致社交功能障碍的关键因素，主要表现为静息态突触数量增加或兴奋性 – 抑制性（E – I）神经传递功能的缺失。过去十年间，虽然已经发现了数百个与ASD相关的风险基因，且其中许多与突触发育或功能异常有关，但阐明ASD相关突触功能障碍与社交功能障碍之间的细胞内机制仍是重中之重。

小鼠模型与人类神经元中的惊人发现

研究团队在两种典型的自闭症小鼠模型以及人类神经元中，发现前扣带皮层（ACC）存在线粒体功能障碍。这一障碍导致细胞内活性氧升高和代谢紊乱，代谢组学分析进一步揭示，硫氨基酸代谢异常使得硫化氢在脑内积累过多。过量的硫化氢如同“捣乱分子”，引起突触蛋白的硫化氢修饰，尤其是代谢型谷氨酸受体mGluR5，破坏了它与骨架蛋白Homer1的结合，进而导致突触传导障碍和社交功能障碍。

线粒体功能障碍与硫化氢积累的关联

为了深入研究ASD相关神经元的线粒体变化，研究人员使用Shank3b–/–和Fmr1–/y两种模式小鼠进行观察。结果显示，小鼠ACC中与ASD有关的神经元的线粒体长径显著缩短，数量减少，在突触部位尤为明显。线粒体的基本功能，如呼吸链作用的酶活性发生异常，细胞内活性氧水平升高，氧化应激损伤增加，耗氧率检测也显示出线粒体呼吸功能受损。这些变化在小鼠出生后第3周开始显现，暗示发育期的代谢异常可能与ASD症状相关。

硫化氢对突触功能和社交能力的影响

代谢组学分析发现，除ACC之外的几个与社交有关的脑区，如基底外侧杏仁核和内侧前额叶皮层中，以及血液中，都检测到了高水平的硫化氢。体外实验和在小鼠中模拟慢性硫化氢升高的结果表明，硫化氢会抑制兴奋性突触电流和长时程抑制，导致神经元树突分支减少、突触棘形态异常、突触蛋白表达下降、E/I比值失衡、长时程增强受损，社交能力和社交新奇性显著下降。

潜在干预方法与治疗新思路

研究人员通过抑制硫化氢合成酶的活性，降低硫化氢水平后，上述异常和社交功能障碍得到改善。进一步研究发现，高水平的硫化氢通过硫巯基化过程影响ASD相关神经元的突触功能，mGluR5的硫巯基化是共有的特征性变化。构建mGluR5硫巯基化位点突变体后，相关异常得到改善，小鼠的社交能力和社交新奇性也随之提升。

基于此，研究人员尝试了抗氧化剂N – 乙酰半胱氨酸（NAC）和硫氨基酸限制性饮食这两种降低硫化氢的干预方法，在两种ASD小鼠中均成功改善了小鼠的突触结构和功能，以及社交功能障碍。在ASD患者来源的诱导性多能干细胞衍生的神经元中也验证了这一机制，且NAC成功逆转了异常。

这项研究揭示了线粒体功能障碍引发硫化氢代谢异常，进而通过mGluR5硫巯基化修饰导致突触功能障碍和社交功能障碍的共同机制，为ASD的治疗提供了新的代谢干预思路，即通过抑制过量硫化氢生成来改善症状。